Das Vitamin B12 hat eine lange Entwicklungsgeschichte, die schon zu Beginn der 20er Jahre anfing. Damals versuchte der amerikanische Pathologe Whipple herauszufinden, welche Wirkstoffe in roher Leber zu finden sind, weil jene nachweislich dafür verantwortlich waren, eine tödlich verlaufende Blutarmut bei Hunden zu heilen.
Im Zuge dessen entdeckten Murphy und Minot, zwei amerikanische Ärzte, 1926 einen Antiperniziosa-Faktor, welcher auch bei Menschen eine Wirkung zeigte und erhielten 1934 gemeinsam mit Whipple einen Nobelpreis. Hierbei handelte es sich längst um das heute bekannte Vitamin B12, welches 1948 dann zum ersten Mal isoliert werden konnte.
Dies gelang unabhängig voneinander sowohl einem britischen Team aus Forschern unter der Leitung von Chemiker Lester Smith als auch einer Gruppe aus Biochemikern unter Karl A. Volkers aus Amerika. Die Molekülstruktur von Vitamin B12 wurde darauf folgend 1955 mittels Röntgenbeugung entdeckt, woraufhin die verantwortliche Biochemikerin Dorothy C. Hodgkin 1994 einen Nobelpreis bekam.
1972 resultierte daraus die Totalsynthese aus Vitamin B12, weswegen jenes Vitamin bis in die Neuzeit als das größtmögliche Molekül gilt, welches unter den total synthetisierten Stoffen auftritt.